东汉献帝初平三年，曹操大破黄巾军以后，刚占据兖州，就遭到了袁术的进攻。袁术出身于东汉“四世三公”名门之家，家族为“四世三公”的汝南袁氏，他是司空袁逢之嫡长子。
传说袁术出生的时候，神仙托梦给他母亲，说她怀中的孩子有一段天命在身。袁术和袁绍是同父异母的亲兄弟，但是袁绍母亲仅是个婢女，袁绍早年在家中的地位非常低微。
袁绍是关东联军的盟主，声望、实力各方面都超过袁术，袁术则认为自己是嫡子，袁绍是庶出，应该服从他。袁绍打算立刘虞为帝，袁术则想自己做皇帝。于是，兄弟反目。袁术勾结幽州的公孙瓒，企图推翻袁绍在河北的统治；袁绍则联络刘表，牵制袁术的后方。
兖州在袁术占据的南阳和袁绍占据的冀州中间。袁术要向东北扩张势力，必须首先占据兖州。
东汉献帝初平三年冬，在金尚逃到南阳不久，袁术便和公孙瓒南北配合，同时向曹操和袁绍发动了进攻。
另外，公孙瓒还以部将刘备为平原相，帮助青州刺史田楷、徐州牧陶谦，从东面进攻兖州。这时，曹操在表面上还保持着对袁绍的依附关系，因此双方配合作战。
东汉献帝初平四年春，曹操屯兵鄄城。袁术进军陈留，并收罗了一些曾被曹操打败过的黑山黄巾军的余部和于夫罗的南匈奴残兵。
就在这时，荆州牧刘表切断了袁术的粮道，结果袁术丢了南阳，仓皇南逃到九江。这样，袁术西面受到荆州牧刘表的威胁，东面是徐州牧陶谦的地盘，又不敢向北再与曹操相争，从此一蹶不振。
大破袁术后，曹操准备攻打徐州的陶谦。攻打徐州主要是因为陶谦和公孙瓒结盟，与自己和袁绍相对抗。还有，陶谦上次用兵帮助袁术进逼兖州，这些仇都是要报的。
事实上，曹操对徐州觊觎已久，当初他为了养精蓄锐、站稳脚跟，才极力忍耐陶谦的不断挑衅。如今后方已经稳固，于是曹操立即着手准备进攻徐州。
为了减少后顾之忧，曹操决定首先派人将居住在徐州琅邪的父亲曹嵩接回来。当初，政局动荡，十常侍乱政时，曹嵩辞官居于洛阳。因为董卓入袭汉宫，王允诛董卓，加之董卓余党李傕、郭汜等破坏，洛阳已成是非之地，曹嵩便带着家资、家眷到徐州避祸。
现在，曹操要攻打徐州，曹嵩当然不能继续留在徐州。曹嵩带着次子曹德与妻妾，前往曹操的大本营兖州，不料在路上却遭到陶谦别将张闿的袭击。张闿杀死了曹嵩和曹操的弟弟曹德及随从，抢走了一百多车的财物。这一下结下血海深仇，曹操决心复仇，要和陶谦拼命。
其实，曹嵩等人的死并不是陶谦所致。当初曹操因拒绝与董卓交好而举家逃出京城，其父曹嵩等人在曹操安排下逃往了徐州。在关东诸军联盟破裂之后，徐州牧陶谦与曹操站在了对立的阵营，发生冲突之后，陶谦便将曹操的父亲及其家人逐出徐州。
但当时，陶谦还不想完全与曹操撕破脸，故而特地派遣部下张闿护送曹嵩等人离去。没想到的是，张闿在护送途中看中了曹嵩的家产，心生歹意，在徐州和青州交界的华城，将曹嵩以及其幼子曹德杀害，携带财物逃得不知去向。
父亲之死，给曹操进攻徐州提供了完美的借口，他得知此消息后，悲愤交加，当即立誓必报杀父之仇。
汉献帝初平四年，曹操留陈宫驻守东郡，夏侯惇驻守濮阳，荀彧、程昱坐镇鄄城，自己则亲率大军东征陶谦。曹操大军所向披靡，一路接连攻下徐州十多座城池，很快就攻到了彭城。陶谦军队难敌曹军，不得不退守到郯城。
曹操紧追不舍，没多久便兵临城下，奈何城池却久攻不破，时日耗得越久，曹操心中的怒火就燃烧得越盛。在仇恨的驱使下，曹操开始迁怒于周边的百姓，在泗水残忍杀戮了数万百姓，众多尸体漂浮在泗水之中，惨不忍睹。
徐州原本是个战乱很少的地方，关中地区遭受战乱的百姓都来这里避难，但如今，经过曹操军队的洗劫，徐州遭到了严重破坏，不少百姓只得再次收拾行囊，逃亡别处。
曹操始终未攻下郯城，愤怒之余转而进攻其他三个县，并持续在各县疯狂地屠杀百姓，致使各县街道空无一人。
汉献帝兴平元年，陶谦感到情势危急，已无力与曹操抗衡，便急忙向青州刺史田楷求救。田楷派平原相刘备率领数千人前去支援。
陶谦如同抓住了救命稻草，感激涕零，随即举荐刘备为豫州刺史，给予他四千人，让他在小沛屯兵。小沛在徐州西部，和兖州邻近，陶谦将刘备安排在这里，目的就是为了让他抵御曹操的进攻。
不久，曹操因为军粮匮乏，只得暂时停止进攻，退回了兖州。这次东征，曹操虽然无功而返，但却得到了大将朱灵。
朱灵，字文博，清河人，本是袁绍帐下一员猛将，曹操东征陶谦的时候，袁绍派朱灵领兵支援，朱灵对曹操早有倾慕之情，于是便直接投入了曹操帐下。
汉献帝兴平元年四月，曹操整兵再次东征陶谦，大军进入徐州后，接连攻下五座城池，一直扫荡至琅邪、东海两郡。曹操大军又屠杀了不少无辜百姓，其惨况触目惊心。曹军再次攻到郯城，陶谦的部下曹豹与刘备联合迎敌，却都不敌曹军，郯城由此陷落。
两次东征中，失去理智的曹操共屠杀百姓数十万，致使生灵涂炭，流血千里。徐州的百姓纷纷外逃，居住在琅邪的诸葛亮也是因此跟随自己叔父离开家乡的。
在曹操的猛烈进攻下，陶谦不得不逃亡丹阳，徐州最终落入曹操手中。经过两次攻打，陶谦的实力已经被摧垮，他不久就病死了。
然而，就在曹操大军欢欣鼓舞，打算享受胜利果实的时候，却传来了兖州内乱的消息。曹操大惊，不得不暂时停止对陶谦的进攻，转而奔回自己的大本营。
